用于药物发现的泛素化通路
泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS）是细胞内关键的蛋白质稳态调控机制。通过E1、E2、E3以及去泛素化酶（DUBs）参与，泛素化修饰影响蛋白质的稳定性、活性、定位和降解。这一过程不仅参与信号传导、自噬和DNA修复，更与癌症、神经退行性疾病、免疫调节等多个病理过程密切相关。在新药研发领域，泛素化通路的作用已从“基础调控”转变为“关键靶点”。科研界正通过小分子抑制剂和靶向蛋白降解技术（如PROTAC和分子胶）探索如何干预泛素化过程，从而开发出新一代治疗癌症、炎症及神经疾病的精准药物。用于药物发现的泛素化通路不仅扩展了传统小分子药物的作用范围，也为“不可成药靶点”提供了全新突破口。
一、E3泛素连接酶 & DUBs：调控核心与临床潜力
1、E3连接酶：底物特异性识别者
E3连接酶负责识别特定底物并与E2联合，将泛素链接写入底物蛋白上。人体约700余种E3，展现出高度特异性。药物开发中典型策略包括：
（1）CRBN/SCF家族：小分子（如沙利度胺、来那度胺）诱导CRBN识别IKZF1/3等转录因子，实现其泛素化降解，被批准用于多发性骨髓瘤治疗。
（2）MDM2–p53路径：MDM2对p53的泛素化降解被认为是肿瘤抑制机制的关键，MDM2抑制剂可恢复p53功能。
2、DUBs：泛素“擦除者”的双刃剑
DUBs剪切蛋白上的泛素链，可稳定或激活靶蛋白。像USP7、USP15、OTUD3等在癌症、免疫与肝癌进展中扮演重要角色。
（1）USP7抑制剂：FT827、XL177A等小分子已成功开发，用于阻断USP7–MDM2–p53通路。
（2）USP15调控cGAS路径：其在天然免疫启动中发挥正反馈机制，揭示DUB作为免疫调节靶点的新策略。
二、靶向蛋白降解技术：PROTACs 与分子胶革新药物策略
1、PROTACs：异构小分子连接器
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）由三部分组成：一个靶蛋白的结合域、一个E3连接酶配体，以及连接二者的linker。它通过诱导靶蛋白–E3三元复合体，实现靶蛋白的泛素化和24S蛋白酶体降解。
（1）临床进展：Arvinas公司ARV-110（雄激素受体降解剂）、ARV-471（雌激素受体降解剂）、ARV-766等已进入临床。
（2）新策略：蛋白肽PROTACs兼具可降解性与结构灵活性，成本低、靶向更广。
（3）设计参数：三元结构的稳定性、细胞内参数（如E3配体可用性、靶蛋白表达等）决定降解效率。
2、分子胶（Molecular Glue）：单体诱导多聚降解因子
分子胶为单功能小分子，通过增强E3与靶蛋白的相互作用，实现泛素化。例如，lenalidomide等可将CRBN与IKZF1/3牵引，从而降解这类蛋白。其分子量更小、渗透性更佳，更具临床开发潜力。
百泰派克启动化学生物学平台，结合FUSEP及其他探针，可锁定新型E3–靶蛋白界面，发现下一代分子胶候选分子。
三、药物发现策略：从筛选到临床转化
1、高通量筛选与结构引导优化
片段筛选（FBDD）适用于E1/E2/E3及DUB靶点，通过X射线或NMR辅助设计小分子引物。对PROTAC/分子胶类药物而言，结构与细胞效果的优化需同步进行。
2、AI 辅助设计
近期研究显示：图神经网络（GNN）与生成模型已被用于预测PROTAC设计与优化路径，加速药物发现流程。
3、联用策略与治疗窗口
当前临床研究表明，通过PROTAC或分子胶联合标准小分子、免疫疗法或靶向治疗，可以克服耐药机制，实现协同增强。
泛素化通路为药物发现开拓了跨越“不可抑制靶点”的新维度。从E3、DUB到PROTAC与分子胶，均处于科技前沿。百泰派克生物科技长期以来专注于建立 蛋白质组＋代谢组＋AI＋结构生物学 的整合平台，提供精准靶点发现与验证；高通量筛选与候选化合物优化；AI辅助分子设计与多组学联合评价，助力科研团队与企业客户，高效推进泛素化靶点药物从早期发现到临床前候选药的全流程。
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