蛋白乳酰化修饰是如何发生的？机制揭秘
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特点：速率慢、选择性差，但在乳酸高度积聚的病理状态（如肿瘤）中可能显著发生。
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特点：靶点选择性强、动态可调节，与表观遗传调控紧密相关。
近年来，蛋白质赖氨酸乳酰化修饰（lysine lactylation, Kla）在表观遗传学和代谢调控中的研究逐渐升温，成为后基因组时代蛋白质翻译后修饰研究的“新星”。乳酰化修饰的发现不仅扩展了我们对细胞代谢和转录调控之间关联的理解，也为研究肿瘤、免疫、代谢性疾病等提供了新的切入点。那么，蛋白乳酰化修饰是如何发生的？背后的生物化学机制和代谢通路又有哪些关键节点？本文将从乳酸来源、酶促机制、靶蛋白识别等角度，系统剖析蛋白乳酰化修饰的发生机制，并探讨其潜在研究与应用价值。
一、什么是蛋白乳酰化修饰？
蛋白乳酰化修饰是一种新型的赖氨酸ε-位点翻译后修饰，最早由Zhang等人在2019年《Nature》上首次报道。研究发现，在小鼠巨噬细胞中，乳酸可通过非酶促反应或酶促途径修饰组蛋白赖氨酸残基，进而调控下游基因的表达。
关键特征包括：
1、以乳酸为供体分子；
2、修饰靶点为蛋白质上的赖氨酸（Lys）残基；
3、可影响染色质结构、基因转录以及信号通路活性。
二、乳酰化修饰从何而来？——乳酸是关键前体
1、乳酸产生：糖酵解与代谢重编程
乳酸是糖酵解末端的产物，尤其在低氧环境或高代谢活性细胞（如肿瘤细胞、活化免疫细胞）中大量积累。该过程主要由乳酸脱氢酶（LDH）催化生成：
Pyruvate + NADH ⇌ Lactate + NAD⁺
高乳酸水平不仅是代谢的副产物，更逐渐被认为是一种信号分子（signaling metabolite），可参与转录调控、免疫抑制等生物学过程。
2、L-乳酰辅酶A（L-lactyl-CoA）：潜在的活性供体
研究者推测，乳酰化修饰可能需要L-lactyl-CoA作为供体分子，与酰基转移酶协同作用，将乳酰基团转移至赖氨酸残基。然而，L-lactyl-CoA在哺乳动物细胞中的直接检测尚存在技术挑战，目前多通过间接证据支持其存在。
三、蛋白乳酰化的发生机制：酶促与非酶促双通路
H2A.Z乳酰化、组蛋白H3K18la等位点的研究揭示，乳酰化可通过两种机制发生：
1、 非酶促修饰机制（Non-enzymatic lactylation）
乳酸或其代谢产物在高浓度积累时，可自发与赖氨酸残基发生化学反应，形成乳酰化修饰。这种方式依赖于局部微环境，如酸性条件和蛋白质结构暴露度。
2、酶促修饰机制（Enzyme-catalyzed lactylation）
近年来研究表明，某些组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP）也可催化赖氨酸乳酰化，当乳酰辅酶A存在时，它们能够将乳酰基团转移至特定位点。
四、乳酰化修饰的靶蛋白：远不止组蛋白
虽然乳酰化修饰最初在组蛋白上被发现（如H3K18la、H4K8la），但越来越多的研究指出，非组蛋白蛋白质（如代谢酶、转录因子）同样可以被乳酰化。例如：
1、PKM2（丙酮酸激酶M2）的乳酰化可调节其酶活性；
2、NF-κB p65亚基的乳酰化影响其核转位与免疫应答；
3、HIF-1α乳酰化可能参与缺氧反应通路调控。
这提示我们：乳酰化不仅是表观遗传修饰，更可能是广谱的代谢信号调控机制。
五、百泰派克生物科技视角：蛋白乳酰化研究中的质谱技术优势
蛋白乳酰化修饰的研究，离不开高分辨率、定量精确的质谱技术。目前，百泰派克生物科技已建立起覆盖组蛋白修饰、全蛋白乳酰化谱图、定量分析与修饰位点验证的全流程解决方案。
我们采用：
1、高灵敏度LC-MS/MS平台（如Orbitrap Exploris 480）；
2、精准富集策略，提高乳酰化肽段识别率；
3、定制化数据分析流程，支持乳酰化、乙酰化、泛素化等多种修饰共检。
蛋白乳酰化修饰作为新兴的翻译后修饰形式，其发生机制揭示了细胞代谢状态与转录调控之间的深层联系。从乳酸的生成，到乳酰辅酶A的形成，再到赖氨酸位点的修饰，这一过程反映了细胞对环境变化的适应性调控能力。百泰派克生物科技依托领先的质谱平台与修饰组学技术，已建立完善的蛋白乳酰化检测服务体系。
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