分子胶筛选
分子胶筛选（Molecular Glue Screening）是指通过系统性策略识别或优化能够诱导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）发生或增强的小分子的一种研究方法。所谓“分子胶”并非传统意义上作用于单一靶点的抑制剂或激动剂，而是一类可以充当“分子桥梁”的小分子，能够选择性地促进两个蛋白之间相互结合，进而调控细胞功能甚至诱导靶蛋白降解。这一策略正在逐渐改变传统小分子药物开发的范式，为原本被认为“不可成药”的靶点，尤其是蛋白-蛋白相互作用界面带来了新的药理干预手段。分子胶筛选作为实现这一机制的关键技术手段，在药物发现、精准治疗及靶向蛋白降解研究中具有日益重要的地位。尽管如此，分子胶筛选仍面临诸多挑战。一方面，蛋白-蛋白界面复杂多变，小分子介导其结合的结构规律尚不完全清晰，导致候选化合物的设计与优化存在难度。另一方面，不同细胞类型或病理状态下的蛋白互作图谱可能显著不同，增加了分子胶筛选的特异性验证压力。此外，分子胶诱导复合体形成后的下游功能效应亦需系统验证，确保其在靶向性、安全性及稳定性方面均满足临床需求。因此，推动分子胶筛选标准化、系统化发展是当前该领域研究的方向。
从分子机制来看，分子胶的作用方式区别于传统药物的直接拮抗或激活靶点，它通过改变蛋白构象或稳定相互作用界面，使两个原本不结合或结合能力弱的蛋白形成新的复合体。这类复合体在细胞内往往表现出新的功能，例如被泛素化并导向蛋白酶体系统进行降解。正是基于这一原理，分子胶筛选在诱导靶蛋白选择性降解的研究中成为焦点技术，推动靶向蛋白降解领域的迅猛发展。由于分子胶不依赖于传统药物“口袋”结构，因此特别适用于调控那些表面平坦、缺乏典型结合位点的蛋白间相互作用。
分子胶筛选通常遵循两种策略路径：基于先验知识的理性筛选与基于高通量平台的非靶向筛选。理性筛选依托结构生物学和已有药理数据，通过构建特定蛋白复合体模型设计并优化有潜力充当“桥梁”作用的小分子；而非靶向筛选则采用高通量筛选平台，结合细胞或体外系统，在大规模化合物库中直接寻找能诱导目标PPI增强的小分子候选物。在实际应用中，分子胶筛选往往还需结合裂解组学、泛素化组学、质谱定量等技术系统识别复合体形成的靶蛋白群体以及信号通路影响，从而获得完整的分子调控图谱。
在实验设计方面，分子胶筛选需特别关注筛选体系的稳定性与特异性，常见筛选平台包括细胞基因报告系统、荧光共振能量转移（FRET）、表面等离子体共振（SPR）、酵母双杂交系统等。这些系统可以在原位或近天然状态下监测分子胶诱导的PPI变化，提高筛选命中率。为了验证筛选结果的生物学相关性，还需通过点突变、免疫共沉淀、功能阻断等手段确认分子胶作用机制及其依赖的关键残基或结构域。此外，数据解析阶段常引入机器学习算法对结构特征、结合能、功能富集进行预测建模，辅助提高分子胶筛选的效率与精度。
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