PROTACs分子胶
PROTACs分子胶是一类具有革命性机制的小分子药物，它通过粘合细胞内的目标蛋白与E3泛素连接酶，促使目标蛋白被泛素标记并最终在蛋白酶体中降解，从而达到靶向清除特定蛋白的效果。这种策略突破了传统药物只能抑制蛋白功能的限制，转而直接清除病理相关蛋白，为解决众多“不可成药”靶点提供了全新路径。PROTACs分子胶全称为Proteolysis Targeting Chimeras，它是一类双功能小分子，通常由三个部分组成：能够结合目标蛋白的小分子配体、识别E3泛素连接酶的配体，以及连接这两者的分子桥。通过这三部分的协同作用，PROTACs分子胶在细胞中诱导目标蛋白与E3酶形成三元复合物，使目标蛋白发生泛素化并被蛋白酶体识别降解。与传统靶向药物不同，PROTACs分子胶不依赖持续结合靶蛋白即可实现其降解作用。这种机制不仅提高了药效，还可能降低用药剂量，减少耐药发生，为靶向治疗开辟了全新方向。近年来，PROTACs分子胶因其高效性与广谱性受到基础研究和新药开发领域的高度关注。当前PROTACs分子胶已在多个疾病方向展现出良好前景，尤其是在恶性肿瘤、免疫系统疾病和神经退行性疾病等领域中。通过对病理蛋白进行特异性降解可在机制上实现更为彻底的功能阻断，并避免因突变或耐药引起的治疗失败。
在分子层面，PROTACs分子胶的工作原理依赖于诱导特定蛋白进入泛素-蛋白酶体系统。细胞中的蛋白质降解通常通过这一通路完成，当蛋白被泛素修饰后就会被送入蛋白酶体进行降解。PROTACs分子胶正是通过人为搭建目标蛋白与E3连接酶之间的相互作用启动这一天然降解程序。因此其降解效率依赖于多个因素：目标蛋白表面是否具备可结合的配体位点，E3酶是否在特定细胞中高表达以及三元复合物形成后的稳定性与构象适配性。当前被广泛利用的E3连接酶包括CRBN（Cereblon）和VHL（von Hippel-Lindau），研究表明PROTACs分子胶对于某些“难以成药”的蛋白，如转录因子、蛋白-蛋白相互作用复合物等，也展现出显著降解活性，这一特性大大拓展了药物干预的范围。
尽管PROTACs分子胶被广泛称为“分子胶”，但这一称谓更多源于其“连接”目标蛋白与E3酶的作用而非其真实的分子物理形态。从严格意义上讲，PROTACs是一类可设计、可修饰、功能明确的嵌合体，其粘合行为是通过分子识别与空间构象互补实现的，而非真正意义上的胶状结构。因此PROTACs分子胶的设计过程极为复杂，需要在目标蛋白和E3酶配体选择、连接臂长度与柔性调节等方面精细优化。过短的连接臂可能限制分子构象变化，影响三元复合物形成，而过长的连接臂则可能引入不必要的分子不稳定性。此外，连接臂的化学性质（如极性、柔性、溶解性）也会直接影响药物的细胞通透性与体内代谢行为。
PROTACs分子胶的优势不止于降解机制，还包括其在低剂量下也能维持持久作用的特点。这是因为其作用是催化式的：一个PROTAC分子可多次介导目标蛋白降解，而非与靶点形成持久结合。这一机制不仅提高了药效效率，也降低了传统抑制剂常见的毒副作用风险。然而，PROTACs分子胶仍存在技术瓶颈。例如，较大的分子量可能导致口服吸收不良，生物利用度偏低；不同细胞类型中E3连接酶的表达水平差异，这也影响其适应性与广谱性；在组织分布及跨膜传递上，部分PROTAC分子存在一定限制，这些问题仍需在药物设计与临床前研究中逐步解决。
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