天然产物怎么“找靶点”？化学蛋白质组学有答案

天然产物长期以来是药物开发的重要源泉，超过50%的临床药物直接来源或衍生自天然产物。然而，天然产物结构复杂、作用机制不明确，一直是其转化为药物过程中的“卡脖子”难题。特别是在早期筛选阶段，“作用靶点未知” 成为限制其药效机制研究和后续结构优化的核心障碍。那么，天然产物究竟是通过什么机制在细胞中发挥功能的？它究竟“作用”于哪些蛋白？这些问题的答案，正是化学蛋白质组学（Chemical Proteomics）所擅长破解的。

 

一、什么是化学蛋白质组学？一种连接“小分子”和“靶蛋白”的策略

化学蛋白质组学是一种融合了化学合成、蛋白质组学和系统生物学的多学科交叉技术，核心目标是在复杂生物体系中解析小分子与蛋白质的相互作用。与传统“靶点先行”的药物开发路径不同，化学蛋白质组学更多用于“靶点发现”场景，即以小分子为起点，反向捕获其潜在结合靶点。这一策略尤其适用于天然产物类化合物。由于其天然复杂性和结构新颖性，许多天然产物并不适用于经典的反向药理筛选手段，而化学蛋白质组学提供了一个更为“原位”和系统化的解决路径。

 

二、天然产物找靶点，常用的化学蛋白质组学策略有哪些？

1、活性基团探针（Activity-based Probes, ABPs）

这种方法通过对天然产物进行最小结构改造，引入光敏基团或亲和标记物（如biotin），使其在与靶蛋白结合后可通过紫外光交联或亲和纯化固定复合物。随后通过质谱分析被标记的蛋白质，实现靶点鉴定。该方法的优点是特异性强，适用于靶点为酶类蛋白的天然产物。

 

2、靶标富集质谱法（Affinity-based Protein Profiling, AfBP）

AfBP策略通过将天然产物共价或非共价地固定于固相载体（如磁珠），与细胞裂解液中的蛋白发生结合，再经洗脱和高分辨质谱分析筛选潜在靶点。这类方法对蛋白表达量要求较低，且适用于低亲和力相互作用的检测，在实际研究中应用广泛。

 

3、热转移技术

该技术基于小分子与蛋白质结合会改变后者热稳定性的原理，通过在不同温度下处理细胞/裂解液并进行定量蛋白质组学分析，筛选热稳定性发生显著变化的蛋白。该方法不依赖化学修饰，尤其适用于难以结构改造的天然产物。

 

三、为什么选择化学蛋白质组学？

1、原位性强，贴近生理状态

化学蛋白质组学通常在细胞或组织层面开展研究，能较好地保留天然产物在真实生物环境中的作用机制，避免体外实验的偏差。

 

2、适配天然产物的结构多样性

相比传统药物设计策略，化学蛋白质组学在靶点发现中不依赖先验信息，能更好地适配天然产物“结构复杂、不规则”的特点。

 

3、数据可溯源，支撑机制研究

通过与高分辨质谱联用，化学蛋白质组学不仅能实现靶蛋白的精准鉴定，还能为后续的作用机制研究、信号通路解析、功能验证等提供数据支持。

 

化学蛋白质组学作为连接小分子与蛋白质的桥梁，正在成为推动天然产物药理研究的关键工具。百泰派克生物科技化学蛋白质组学全面解决方案包括从实验设计、样品制备、探针合成、靶标鉴定以及数据分析的全流程，为您提供一站式的无忧服务，满足您在药物开发和药物发现领域生物标志物研究、药物和靶点发现、通路建模、药物作用研究等的多种需求。

 

百泰派克生物科技——生物制品表征，多组学生物质谱检测优质服务商

 

相关服务：

化学蛋白质组学