寻找疾病生物标志物或药物靶点?蛋白磷酸化分析来帮你!

蛋白质磷酸化是一种可逆的蛋白质翻译后修饰。在哺乳动物的细胞生命周期中,至少有三分之一的蛋白质发生磷酸化修饰。蛋白磷酸化参与许多信号转导途径和细胞代谢过程,且许多已知的疾病也与蛋白质的异常磷酸化有关。

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许多磷酸化事件的功能结果都以及被注释,特别是对于磷酸化直接调节其活性的激酶而言。因此,研究蛋白和蛋白质组的磷酸化情况,有助于发现疾病的生物标志物和寻找新的具有治疗潜力的药物靶标。

1.文章题目:Fyn Tyrosine Kinase Elicits Amyloid Precursor Protein Tyr682 Phosphorylation in Neurons from Alzheimer’s Disease Patients

杂志:Cells
影响因子:4.366
发表时间:30 July 2020
文章链接:https://www.mdpi.com/2073-4409/9/8/1807/htm

阿尔茨海默病(AD)是一种目前无法治愈的神经退行性疾病,但有一些早期检测策略。研究者先前提出淀粉样前体蛋白(APP)酪氨酸682(Tyr682)残基可作为一个开发AD新药物或诊断干预措施的重要靶标。当APP在Tyr682处被磷酸化时,会被迫进入酸性神经元区室并被加工以产生神经毒性淀粉样β肽(Aβ肽)。有趣的是,AD神经元中Fyn酪氨酸激酶(TK)与APP Tyr682残基的相互作用增加。本文中,研究者证明了当Fyn TK过表达时,会引发来自健康供体的神经元中的APP Tyr682磷酸化,并通过Aβ肽积累和神经元死亡促进淀粉样蛋白APP加工。在AD患者的神经元中,APP在Tyr处的磷酸化(pAPP-Tyr)增加,而表现出高pAPP-Tyr的AD神经元也具有较高的Fyn TK活性。Fyn TK抑制消除了AD神经元中的pAPP-Tyr并减少了Aβ42的分泌。此外,多域衔接蛋白Fe65控制Fyn介导的pAPP-Tyr,表明有可能针对Fe65-APP-Fyn途径开发AD的新策略。总而言之,这些结果使用Fyn TKI强调了将pAPP Tyr682用于诊断目的(作为AD的早期生物标志物)或用于药理靶向的重要性。

在AD患者神经元中淀粉样前体蛋白在Tyr残基处被磷酸化

在AD患者神经元中淀粉样前体蛋白在Tyr残基处被磷酸化

2.文章题目:The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection

杂志:Cell
影响因子:38.637
发表时间:6 August 2020
文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308114

始于2019年的冠状病毒病(COVID-19)大流行,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的病原体已感染全球数百万人,并导致数十万人死亡。抗病毒疗法的开放变得异常迫切。本研究中,研究者介绍了基于定量质谱的SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞中的磷酸蛋白质组学调查,揭示了宿主和病毒蛋白磷酸化的显著重组。SARS-CoV-2感染促进了酪蛋白激酶II(CK2)和p38 MAPK的活化,多种细胞因子的产生以及有丝分裂激酶的关闭,从而导致细胞周期停滞。感染还明显诱发了有出芽病毒颗粒的含CK2的丝状突起的产生。通过将总体磷酸化谱图映射到被SARS-CoV-2感染改变的激酶和通路,筛选出87种FDA已批准的的临床试验或临床前开发的药物和化合物能够靶向SARS-CoV-2的药物和化合物。研究者发现p38,CK2,CDK,AXL和PIKFYVE激酶的药理抑制作用具有抗病毒功效,可代表潜在的COVID-19疗法。

SARS-CoV-2感染后的磷酸化和丰度变化的总体蛋白质组学

SARS-CoV-2感染后的磷酸化和丰度变化的总体蛋白质组学

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